AI setter fart på biotek – Circio kan havne på gigantenes radar

Da Eli Lilly i februar annonserte kjøpet av Orna Therapeutics for opptil 2,4 milliarder dollar, var det mest fremskredne programmet ennå ikke prøvd på mennesker. Avtalen, som inkluderer milepælsbetalinger, viste hvor mye et stort legemiddelselskap kan være villig til å betale for lovende teknologi på et tidlig stadium.

Orna utvikler celleterapi basert på sirkulært RNA. Den samme typen RNA er kjernen i børsnoterte Circios circVec-plattform, som skal gjøre cellenes produksjon av ønskede proteiner mer effektiv og langvarig. For investorene reiser det spørsmålet om hvilke små selskaper som kan utvikle teknologi de store vil ha.

Samtidig har kunstig intelligens gitt ny fart til diskusjonen om hvor raskt biotek kan utvikle seg. Elon Musk fremhevet nylig et X-innlegg om medisinske fremskritt og hevdet at gjennombruddene akselererer eksponentielt. Ventureinvestor Vinod Khosla svarte at de neppe vil komme fra de store biotekselskapene. Lilly-sjef Dave Ricks tok veddemålet.

Circio-sjef Erik Digman Wiklund ser et taktskifte i hvordan forskningen utføres. Han forteller at arbeid som tidligere krevde flere personer og mange uker, nå kan gjøres av én ansatt på kort tid. Samtidig understreker han at AI, eller KI på norsk, ennå ikke kan forutsi effekten og bivirkningene hos pasienter med tilstrekkelig treffsikkerhet. For Circio er veien videre fortsatt å dokumentere at de lovende prekliniske resultatene kan bli til behandlinger som fungerer hos mennesker.

AI setter fart på forskningen

Elon Musk hevder at gjennombruddene akselererer eksponentielt. Ser du tegn til et taktskifte i biotek? Hva ville du målt for å avgjøre om stadig flere pasienter faktisk får bedre behandling, raskere enn før?

– KI representerer definitivt et taktskifte i biotek, men effekten er ulikt fordelt gjennom utviklingsløpet og mellom ulike typer behandling. Som eksempel er KI svært kraftfullt for å predikere molekylære strukturer og hvordan disse interagerer med biologiske prosesser. Dette har akselerert strukturelt design av nye legemidler, og den store verdien av dette ble synliggjort gjennom at forskerne bak AlphaFold2, en KI-modell for å predikere proteinfolding, fikk Nobelprisen i kjemi i 2024.

– KI kommer derimot til kort når det gjelder å forutse hvordan nye legemidler faktisk fungerer i sykdomsmodeller og pasienter. Vi har i dag ikke bred og dyp nok forståelse av alle de biokjemiske mekanismene og fysiologiske prosessene som påvirker effekt og bivirkninger av et legemiddel. Uten god nok kunnskap i bunn kan heller ikke KI-modeller gjøre beregninger med høy treffsikkerhet. Derfor er vi fortsatt helt avhengige av prekliniske modeller og kliniske studier i pasienter for å dokumentere effekt og undersøke bivirkningsprofiler, og det tror jeg vi kommer til å fortsette å være i lang tid fremover.

– I Circio driver vi med forskning og utvikling av en plattformteknologi i tidlig preklinisk fase. KI er til stor nytte for å danne hypoteser, predikere ulike genetiske design og prioritere hva vi tester og hvordan. Men selve testingen av disse må stadig gjøres i relevante eksperimentelle systemer. Den største nytten er at vi sparer tid gjennom at suksessraten øker fordi vi kan ta bedre informerte valg, og vi kan effektivisere dataanalyse ved å automatisere forholdsvis enkle og repetitive prosesser. I tillegg er KI et svært nyttig verktøy for å holde seg oppdatert og sammenstille den seneste forskningen og utviklingen i bransjen. For Circio betyr dette at vi kan oppnå mer med mindre ressurser, og at vi kan gjøre det mer presist og raskere enn før. Men den underliggende legemiddelutviklingsprosessen forblir den samme.

Av fremskrittene innen blant annet kreftbehandling, genetisk medisin og fedmemedisiner – hvilket område mener du kan få størst betydning? Hvor mye av fremgangen skyldes KI, og hvor mye er resultatet av forskning som startet lenge før dagens KI-modeller?

– Alle områdene er i rask utvikling, men jeg vil trekke frem genetisk medisin, der vi selv opererer. Genredigering gir helt nye muligheter for å permanent korrigere medfødte genetiske feil, genterapi kan gi varig effekt av én enkelt behandling, og in vivo CAR-T kan gjøre celleterapi enklere og billigere, noe som har utløst flere store oppkjøp.

– Det meste av fremgangen vi ser i klinikken i dag, er resultatet av forskning som startet lenge før dagens KI-modeller. Legemiddelutvikling tar lang tid, med og uten KI, og mange av de kliniske gjennombruddene, særlig i fase 3-studier, bygger på arbeid som ble startet for mange år siden, før avanserte KI-modeller fantes.

– På sikt vil KI få stor betydning for hele bransjen og for alle sykdomsområder, men effekten kommer først der det eksakte molekylære designet er viktig og prekliniske og kliniske modeller kan gi raske svar. Behandlinger der effekten først viser seg etter mange år, som økt totaloverlevelse i mange kreftformer, vil påvirkes mindre på kort sikt.

Noen beskriver menneskekroppen som et «softwareproblem», der oppdateringene kommer stadig raskere. Hvor treffer den sammenligningen, og hvor bryter den sammen når man skal behandle et levende menneske?

– Sammenligningen er treffende når det kommer til utvikling og testing av ny teknologi, slik som vår circVec-plattform for mer effektiv genekspresjon. Her gjør KI det mulig å ta bedre informerte design- og utviklingsbeslutninger og analysere resultatene raskere. Den iterative prosessen blir dermed mer effektiv.

– Sammenligningen er mindre relevant hvis man ser på «oppdateringer» som faktiske nye, godkjente medisiner som gjøres tilgjengelige for pasienter. Biologien er fortsatt for komplisert til å kunne forutse effekter presist gjennom KI, og sykdomsforløpet bestemmer i stor grad hvor raskt et legemiddel kommer på markedet. Den viktigste forskjellen er at vi ikke kjenner biologiens arkitektur fullt ut – vi er ikke engang i nærheten av å ha det komplette bildet. For et dataprogram kjenner du koden og kan ettergå de underliggende logiske prosessene. Dette er en fundamental forskjell som vi ikke vil være i stand til å utligne på lang tid, og hver «oppdatering» i form av et nytt legemiddel må testes empirisk, først i celler og dyr og til sist i mennesker før den kan tas i bruk.

Uker med arbeid kan gjøres på kort tid

– Hva kan en biotekforsker gjøre med KI i dag som var praktisk umulig for fem år siden?

– I mange sammenhenger fungerer KI som en assistent som alltid er tilgjengelig og kan jobbe nær døgnet rundt. Arbeid som tidligere ville involvert flere personer og tatt mange uker, kan nå gjøres av én ansatt på kort tid. I Circio har vi hatt særlig stor nytte av KI til omfattende kartlegginger og prioritering av sykdomsområder, og til modellering av virkningsmekanismer for nye circVec-konstrukter.

– KI hjelper oss også med å avdekke mønstre og strukturer i data og dermed få bedre innsikt i den biologiske virkningsmekanismen. I tillegg går analyse av store eksperimentelle datasett raskere ved at forholdsvis enkle, men tidkrevende prosesser automatiseres. Samtidig kan vi raskt skaffe oss oversikt over tilgjengelig forskning innenfor et aktuelt område, og dermed tolke resultater og sette dem i sammenheng mer effektivt.

– KI forenkler også dokumentasjonsarbeidet og sammenstillingen av figurer, slik at forskerne kan bruke mer av tiden sin på de vanskeligste problemene, det vil si utforming av innovative eksperimenter som gir nye biologiske innsikter.

– Har vi dokumentasjon på at KI øker sannsynligheten for å lykkes i kliniske studier, eller er den tydeligste gevinsten foreløpig at flere kandidater kan utvikles raskere? Hvilke resultater vil overbevise deg om at KI også reduserer den biologiske risikoen?

– Ikke så vidt vi vet. Dette er det foreløpig for tidlig å si. Det finnes anekdotiske eksempler på at KI-genererte medisiner har virket, men det vil ta tid før man vil kunne gjøre en systematisk analyse av om det øker sannsynligheten for at en klinisk studie vil lykkes.

Pasienttesten tar fortsatt tid

– Hvis KI gjør det langt raskere å designe behandlinger, hva blir da den viktigste flaskehalsen frem til pasienten: levering til riktige celler, sikkerhet, kliniske studier, produksjon eller kostnad? Hvor kan utviklingen fortsatt ta mange år?

– Sikkerhet kommer alltid først, og det er klinisk utprøving som fortsatt vil ta lengst tid. Før et nytt legemiddel kan gis til mennesker, må de nødvendige toksisitetsstudiene være gjennomført, i dag i hovedsak i dyr. Deretter følger klinisk utprøving, der man først dokumenterer sikkerhet og deretter effekt i mennesker. Varigheten av disse studiene bestemmes i hovedsak av hvordan sykdommen utvikler seg, og det kan KI i liten grad påskynde.

– En annen viktig flaskehals er leveringsteknologi. Det finnes i dag mange svært sofistikerte legemiddelkonsepter, eksempelvis innen gen- og celleterapi, men systemene for å få disse levert til riktig vev eller celle i kroppen finnes ikke i dag. Når dette løses, vil det kunne føre til en bølge av nye medisiner mot sykdommer vi ikke kan behandle effektivt i dag. KI kan spille en viktig rolle i utviklingen av slik ny leveringsteknologi på et tidlig stadium, men det vil måtte testes empirisk i pasienter for å dokumentere sikkerhet og leveringspresisjon før det kan tas i kommersiell bruk.

– Håpet er at høyere kvalitet og treffsikkerhet i tidligfaseutviklingen gir mer effektive legemidler. Jo større effekten er, desto lettere er det å skille en ny behandling fra placebo eller standardbehandling, og det kan gi mindre studier. Det gjenstår å se om dette slår til, men det blir svært spennende å følge.

– Hvilken behandling tror du kan bli tilgjengelig i løpet av de neste fem årene som folk flest i dag ville oppfattet som science fiction? Hva må lykkes først, og hvilken forventning til biotek mener du samtidig er mest overdrevet?

– Det er nok dessverre usannsynlig at KI vil muliggjøre en «vidundermedisin» de neste fem årene. På kort sikt vil KI-gevinstene først og fremst komme gjennom raskere legemiddelutviklingsprosesser fordi man kan ta mer informerte valg tidlig i forløpet og fordi dataanalyse samt utarbeidelse og gjennomgang av nødvendig regulatorisk dokumentasjon går raskere. Det området som kommer nærmest slik «science fiction», er nok genredigering, men de mest fremskredne prosjektene stammer fra før KI ble relevant. Innenfor diagnostikk vil nok derimot KI raskere komme til nytte klinisk fordi man nå kan prosessere store datasett, finne sammenhenger og beregne sannsynlige utfall ut fra et langt større grunnlag enn tidligere.

Utvikler sirkulært RNA

Hvor passer Circio inn i dette bildet?

– Circio utvikler circVec, en plattformteknologi for genekspresjon basert på sirkulært RNA, som øker og forlenger proteinuttrykket med opptil 200 ganger sammenlignet med tradisjonelle metoder. circVec er under utvikling for bruk i neste generasjons behandlinger innen genetiske sykdommer og in vivo CAR-T-celleterapi.

– Som en kunnskapsbedrift har vi stor nytte av KI, som gjennomsyrer organisasjonen. Dette gjelder ikke bare vår forskning og utvikling. Den sterke finansieringen vi har oppnådd det siste året gir oss muligheten til å akselerere plattformutviklingen av circVec og starte vårt eget kliniske program, og KI hjelper oss å oppnå dette med en relativt beskjeden organisasjon, da hver ansatt er mer effektiv.

Bruker dere KI direkte til å utvikle circVec, og i så fall hvordan? Kan du vise til en konkret forbedring eller tidsbesparelse dere har oppnådd, og skille KI-bidraget fra det som skyldes nye laboratoriefunn?

– Ja, KI er allerede en del av forsknings- og utviklingsarbeidet i Circio. Vi bruker KI til å optimere og foreslå endringer i vårt circVec-design, noe som gjør utviklingen av nye circVec-varianter vesentlig mer effektiv. I tillegg bruker vi KI til å automatisere dataprosessering og analysearbeid, samt statistisk modellering. Slik kan våre forskere raskere få resultater og frigjøre tid til tolkning av data og gjennomføring av flere eksperimenter.

– Etter hvert som vi samler mer data om circVec, forventer vi at KI blir et stadig viktigere designverktøy. Målet er å optimalisere circVec-sekvensen med hensyn til blant annet circRNA-produksjon, RNA-stabilitet og proteinuttrykk. KI kan også integrere den relevante «molekylære konteksten» og bygge inn sekvenser som er skreddersydd for et konkret formål. Forslagene fra KI testes alltid i laboratoriet, og det er de eksperimentelle resultatene som avgjør hvilke varianter vi går videre med.

Gjennombruddene som utløser milliardoppkjøp

Ventureinvestor Vinod Khosla mener de store gjennombruddene neppe vil komme fra de etablerte biotekgigantene. Eli Lilly-sjef Dave Ricks svarer at han tar det veddemålet. Hvem tror du vil drive de neste store gjennombruddene – legemiddelgigantene, små utfordrere eller samspillet mellom dem? Gjør KI det lettere for små selskaper å utfordre de store?

– Eli Lilly har hatt en imponerende utvikling med tirzepatid, som selges mot type 2-diabetes og fedme. Lilly utviklet legemidlet selv, og etter godkjenning har markedsverdien gått opp med cirka firegangeren og gjort Lilly til det første helseselskapet i verden som passerte 1 000 milliarder dollar i børsverdi.

– Men denne utviklingen er ikke typisk for de store legemiddelselskapene. De beveger seg som regel langsomt, og flere, inkludert Bayer, Biogen og Novo Nordisk, har de siste årene trappet ned egen forskning og utvikling og heller satset på å kjøpe opp prosjekter utviklet av mindre selskaper i tidlig fase. Mange av de store gjennombruddene har sitt utspring i små, spesialiserte selskaper som tar den tidlige risikoen og viser at en ny teknologi virker. Innenfor vårt eget felt er Novartis' Zolgensma et godt eksempel. AAV-genterapien mot den svært alvorlige sykdommen spinal muskelatrofi har nådd blockbuster-status, men ble utviklet av det amerikanske biotekselskapet AveXis, som Novartis kjøpte i 2018 for 8,7 milliarder dollar. Det samme gjelder CAR-T-behandlingen Yescarta mot lymfekreft, som ble utviklet av Kite Pharma før Gilead kjøpte selskapet i 2017 for 11,9 milliarder dollar.

Og for Circio konkret: Kan dere bli en oppkjøpskandidat for Eli Lilly eller en annen legemiddelgigant? Hva må dere bevise før det blir aktuelt, og hvordan vurderer du et mulig salg opp mot å bygge selskapet videre på egen hånd?

– Eli Lilly har gjort en rekke oppkjøp det siste året, finansiert av store inntekter fra salget av tirzepatid mot diabetes og fedme. I februar kjøpte Lilly Orna Therapeutics for opptil 2,4 milliarder dollar, et selskap som bruker sirkulært RNA til in vivo CAR-T. Ornas ledende program hadde ennå ikke startet kliniske studier, så Lilly betalte for teknologien på et tidlig stadium.

– Slike oppkjøp er som regel drevet av ny teknologi som løser et konkret problem, har solide data bak seg og er enten en av de første eller den beste teknologien i sitt slag. Circio er verdensledende innenfor det vi driver med – sirkulært RNA-basert genuttrykk. Circios forskning ledes av teknologidirektør Thomas Hansen, som er pioneren innen feltet og står bak den mest siterte artikkelen om sirkulært RNA, publisert i Nature i 2013. Dette gir Circio tyngde og kredibilitet, og hvis vår circVec-plattform viser seg å fungere like godt i mennesker som det vi ser i museforsøk, så vil vi definitivt komme på radaren som en oppkjøpskandidat for de store selskapene.