(+) Repost: Dybdeanalyse av Ultimovacs del 3 av 4.

I den første artikkelen fokuserte vi på hva som skiller Ultimovacs fra andre biotekselskaper og historien bak UV1 vaksinen. Deretter har vi redegjort for studiene NIPU og INITIUM. I den andre saken var fokuset på løpet i studier.

I denne tredje og hittil viktigste artikkelen skal vi se på hvordan vi kan beregne sannsynlighet for gode data fra selskapets flaggskipstudie, INITIUM.

Sannsynligheter vs. et marked som sover i timen

Det unike med Ultimovacs er at de til forskjell fra nesten samtlige andre selskaper i sektoren fortløpende har rapportert til markedet nøyaktig antall rekrutterte pasienter i sine studier. Dette har gitt folk med tung kompetanse innen statistikk og legemiddelutvikling anledning til å kvantifisere sannsynligheten for at UV1 gir effekt.

Hvordan kan man gå frem for å tallfeste sannsynligheten for at UV1 gir effekt? Veien videre følger av at man kjenner til rekrutteringstakten til INITIUM supplert med følgende informasjon:

1. Det eksisterer robust historikk og statistikk på sykdomsforløpet til pasienter med føflekkreft med spredning, herunder hvor lang tid i gjennomsnitt det tar før pasientene får progresjon i sykdommen. Statistikken stammer fra nylige, store internasjonale fase-3 studier med mer enn 1300 deltakere (Checkmate-067 og CheckMate-511).
2. INITIUM er designet for å være mest mulig sammenlignbar med CheckMate-067 og CheckMate-511, som dermed fungerer som historiske kontrollstudier. Det er samme indikasjon, inklusjonskriteriene for pasientene er like og behandlingen (ipilimumab + nivolumab) er den samme. I INTIUM er det altså slik at pasientene i kontrollgruppen får dagens standardbehandling (som var den eksperimentelle behandlingen i kontrollstudiene), mens den andre halvparten i eksperimentell arm får standardbehandling pluss UV1
3. INITIUM er designet for å gi resultater etter at 70 pasienter har fått progresjon i sykdommen. Siden vi vet hvor lang tid dette pleier å ta med utgangspunkt i de historiske kontrollstudiene, så kan vi beregne sannsynligheten for hvor mange som på et gitt tidspunkt er forventet å ha progresjon i INITIUM sin kontrollarm.

Utgangspunktet for analysen og beregning av sannsynligheter er altså at man med stor grad av sikkerhet kan anta at pasientene i INITIUM sin kontrollarm oppfører seg noenlunde i tråd med pasientene i de historiske kontrollstudiene. Det er ingen substansielle grunner til å anta annet.

La oss legge CheckMate-67 til grunn for beregningene. I denne studien var median progresjonsfri overlevelse 11,7 måneder (for Checkmate-511 er tallet 9,9 måneder). Dette er et konservativt utgangspunkt gitt at ingen andre studier i melanom har vist bedre progresjonsfri overlevelse, tvert imot. Vi ønsker å være forsiktige i anslagene, så vi står fast ved dette. Så til neste skritt: gitt at vi kjenner rekrutteringstakten i INITIUM, så kan vi benytte et såkalt Kaplan-Meier-plott fra CheckMate-067 til å lage et script (Python) som kjører 10.000 simuleringer av INITIUM (Kaplan-Meier metoden er den foretrukne metoden for å måle overlevelse i kreftstudier, les mer om den her: https://tidsskriftet.no/2018/06/medisin-og-tall/overlevelseskurver). I hver simulering blir 156 fiktive pasienter rekruttert og randomisert mellom kontroll- og eksperimentell arm.

For hver enkelt pasient i kontrollarmen bestemmes antall dager inntil progresjon i sykdommen (primærendepunktet i studien) ved å tilfeldig velge et tall på den vertikale aksen (figur 02), og deretter registreres antall dager på den horisontale aksen (figur 02). Dette betyr at både pasientenes inkluderingsdato i studien og antall dager til progresjon er tilfeldige variabler styrt av den kjente inkluderingstakten for INITIUM og Kaplan-Meier-plottet fra CheckMate-067.

Dette er mindre komplisert enn det høres ut som. Neste grafikk gjør ting mer forståelig. Når samtlige 10.000 simuleringer er kjørt, så lager vi histogrammer over fordelingene av når relevante antall pasienter i kontrollarmen får progresjon i sykdommen. Figuren nedenfor viser resultatene for når 20, 35 (dette antallet som tilsier at UV1 ikke gir effekt og at det er ingen forskjell mellom kontroll- og eksperimentell arm) og 39 pasienter (dette antallet tilsier at studien når sitt primærendepunkt med klar statistisk signifikans) får progresjon i sykdommen i henhold til historiske kontroll.

Disse histogrammene gir et tydelig budskap: det er svært høy sannsynlighet for at INITIUM allerede har nådd sitt primærendepunkt. Den grønne vertikale linjen representerer dagen plottet ble generert (her: 21.06.2023). Det blå histogrammet som representerer at INITIUM er en suksess har en topp rundt 800 dager etter første pasient ble rekruttert og faller deretter raskt frem mot dagens dato. Studiedesignet innebærer at sannsynligheten for suksess øker jo lenger tid det går.

Til slutt, for dem som fortsatt henger med, la oss illustrere den samlede sannsynligheten for at ulike antall pasienter i kontrollarmen har fått progresjon i sykdommen:

Som nevnt ovenfor er primærendepunktet i INITIUM oppnådd dersom 39 eller flere pasienter tilhører kontrollgruppen på tidspunktet studien leser av (når 70 pasienter har fått progresjon i sykdommen). For dem som er ekstra interessert i statistikk, så tilsvarer endepunktet en såkalt Hazard-Ratio på 0,73 med en ensidig P-verdi lavere enn 0,1. Med andre ord har INITIUM et robust statistisk design. Det grønne området representerer en periode på 6 uker avsatt til kvalitetssikring av dataene. Kvalitetssikring gjennomføres av et spesialisert uavhengig forskningsselskap som normalt bruker cirka 30 dager på en slik jobb. 6 uker er med andre ord enda en konservativ forutsetning.

I dag har man altså en beregnet sannsynlighet på cirka 90 prosent for at studien oppnår sitt endepunkt og er en suksess (blå linje: 39 pasienter med progresjon i kontrollarmen). Det er svært lite sannsynlig at UV1 ikke gir effekt (oransje linje: 35 pasienter med progresjon i kontrollarmen). Studien er såpass langt på overtid relativt til historiske studier at det kan være snakk om svært gode resultater som gir grunnlag for såkalt akselerert godkjenning fra myndighetenes side.

Selv uten simuleringer er det mulig å forstå at INTITIUM ligger an til å gi positive resultater. Vi vet at pasientene i CheckMate-067 hadde en median progresjonsfri overlevelse på 11,7 måneder. I dag er det til sammenligning 21 måneder siden pasient nummer 78 ble innrullert i INITIUM (median oppfølgingstid). Gjennomsnittlig oppfølgingstid for samtlige 156 pasienter er allerede 21,5 måneder.

Kort fortalt: markedet har ikke tatt innover seg at man relativt enkelt, slik vi har gjort her, kan dokumentere høy sannsynlighet for at UV1 gir effekt og at INITIUM leverer verdens første randomiserte Proof of Concept for en universell kreftvaksine.

Posisjonert for en verdenssensasjon

I fjerde og siste artikkel skal vi se nærmere på hvorfor Ultimovacs og UV1 er perfekt posisjonert for en verdenssensasjon.